KETAHANAN ANTIBIOTIK: MEKANISME KETAHANAN ANTIBIOTIK

MEKANISME KETAHANAN ANTIBIOTIK

Empat mekanisme utama yang di mana mikroorganisma mempamerkan ketahanan kepada antimikrobial adalah:

Ketidakaktifan atau pengubahsuaian dadah: sebagai contoh, penyahaktifan enzim penisilin G dalam beberapa bakteria penisilin tahan melalui pengeluaran β - lactamases . Biasanya, enzim pelindung yang dihasilkan oleh sel bakteria akan menambah kumpulan asetil atau fosfat ke tapak khusus mengenai antibiotik , yang akan mengurangkan keupayaan untuk mengikat kepada ribosom bakteria dan mengganggu sintesis protein.

Pengubahan tapak sasaran: sebagai contoh, pengubahan PBP- tapak sasaran mengikat penisilin di MRSA dan bakteria penisilin tahan lain. Satu lagi mekanisme perlindungan ditemui di kalangan spesies bakteria protein adalah perlindungan ribosom . Protein ini melindungi sel bakteria daripada antibiotik yang mensasarkan ribosom sel untuk menghalang sintesis protein. Mekanisme ini melibatkan pengikatan protein perlindungan ribosom ke ribosom sel bakteria , yang seterusnya berubah bentuk konformasi (conformational) itu. Ini membolehkan ribosom untuk terus mensintesis protein penting kepada sel dan menghalang antibiotik dari pengikatan ribosom untuk menghalang sintesis protein.

Pengubahan laluan metabolik : sebagai contoh, sesetengah bakteria sulfonamide tahan tidak memerlukan asid para- aminobenzoic ( PABA ), pelopor penting untuk sintesis asid folik dan asid nukleik dalam bakteria direncat oleh sulfonamides , sebaliknya, seperti sel-sel mamalia , mereka beralih kepada menggunakan asid folik terbentuk terlebih dahulu .

Pengurangan pengumpulan dadah: dengan mengurangkan kebolehtelapan dadah atau meningkatkan penghabisan aktif ( mengepam keluar) ubat seluruh permukaan sel. Pam khusus ini boleh didapati di dalam membran sel spesies bakteria tertentu dan digunakan untuk mengepam antibiotik daripada sel sebelum mereka dapat melakukan apa-apa kerosakan. Pam penghabisan ini (efflux pumps) sering diaktifkan dengan substrat tertentu yang dikaitkan dengan antibiotik.

Ketahanan antibiotik boleh menjadi hasil daripada pemindahan gen mendatar, dan juga mutasi titik yang dinyahpautkan dalam genom patogen pada kadar kira-kira 1 dalam 108 setiap kromosom replikasi. Mutasi jarang berlaku tetapi hakikatnya bahawa bakteria membiak pada kadar yang tinggi membolehkan untuk kesan yang signifikan. Mutasi ini boleh menghasilkan perubahan di dalam tapak pengikatan antibiotik , yang boleh membenarkan tapak ini untuk terus berfungsi dengan kehadiran antibiotik atau menghalang pengikatan antibiotik ke tapak ini. Kajian menunjukkan protein bakteria LexA boleh memainkan peranan penting dalam pemerolehan mutasi bakteria memberi ketahanan kepada quinolones dan rifampicin.Kerosakan DNA mendorong SOS gen repressor LexA menjalani aktiviti autoproteolytic. Ini termasuk transkripsi gen pengekodan Pol II , Pol IV, dan V Pol , yang tiga polymerases DNA tidak penting yang diperlukan untuk mutasi dalam tindak balas kepada kerosakan DNA. Tindakan antibiotik terhadap patogen boleh dilihat sebagai tekanan alam sekitar. Bakteria dengan mutasi yang membolehkan mereka untuk terus hidup hidup untuk membiak. Kemudian mereka memindahkan sifat ini kepada anak-anak mereka, yang membawa kepada evolusi tanah jajahan tahan sepenuhnya. Walaupun mutasi kromosom mungkin kelihatan untuk memberi manfaat kepada bakteria dengan menyediakan rintangan antibiotik , mereka juga memberikan kos kecergasan.

Sebagai contoh, mutasi ribosom boleh melindungi sel bakteria dengan menukar tapak pengikatan antibiotik tetapi ia juga akan melambatkan proses sintesis protein. Selain itu , satu kajian tertentu secara khusus dengan mengbandingkan kecergasan keseluruhan jenis tahan antibiotik Escherichia coli dan Salmonella typhimurium untuk revertan (revertants) kesensitifan dadah mereka. Mereka mendapati bahawa kecergasan keseluruhan yang dikurangkan dalam jenis tahan antibiotik, terutamanya dalam kadar pertumbuhan.

Terdapat tiga mekanisme dikenali rintangan fluoroquinolone . Sebahagian jenis ome pam penghabisan boleh bertindak untuk mengurangkan kepekatan quinolone intrasel. Dalam bakteria Gram -negatif , gen rintangan plasmid -pengantara menghasilkan protein yang boleh mengikat kepada gyrase DNA , melindunginya daripada tindakan quinolones. Akhir sekali, mutasi di tapak utama dalam gyrase DNA atau topoisomerase IV boleh mengurangkan pertalian pengikatan mereka dengan quinolones , seterusnya mengurangkan keberkesanan ubat.

Ketahanan antibiotik juga boleh diperkenalkan ke dalam buatan mikroorganisma melalui protokol makmal, kadang-kadang digunakan sebagai penanda pilihan untuk mengkaji mekanisme pemindahan gen atau untuk mengenal pasti individu yang diserap sekeping DNA yang termasuk gen rintangan dan satu lagi gen yang menarik. Satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa tahap pemindahan gen mendatar antara Staphylococcus adalah lebih besar daripada sebelum ini dijangka dan merangkumi gen dengan fungsi luar rintangan antibiotik dan kedahsyatannya, dan seterusnya gen tinggal dalam unsur-unsur genetik mobil ( mobile genetic).

Dari masa dahulu, ia telah difikirkan bahawa, mikroorganisma untuk menjadi kebal kepada antibiotik, ia mesti dalam populasi yang besar. Sebaliknya penemuan terbaru menunjukkan bahawa tidak ada keperluan populasi besar bakteria bagi kehadiran ketahanan antibiotik. Kita tahu sekarang bahawa populasi kecil E. coli dalam kecerunan antibiotik boleh menjadi kebal .Mana-mana persekitaran yang heterogen dengan kecerunan nutrien dan antibiotik boleh memudahkan pembangunan ketahanan antibiotik dalam populasi bakteria yang kecil dan ini juga benar untuk tubuh manusia. Penyelidik membuat hipotesis bahawa mekanisme pembangunan ketahanan adalah berdasarkan kepada empat mutasi SNP dalam genom E. coli dihasilkan oleh kecerunan antibiotik. Mutasi ini memberikan kemunculan bakteria tahan antibiotik.

Perwakilan skematik menunjukkan bagaimana ketahanan antibiotik berkembang melalui pemilihan semula jadi.Bahagian atas mewakili populasi bakteria sebelum pendedahan kepada antibiotik. Bahagian tengah menunjukkan populasi secara langsung selepas pendedahan, fasa di mana pemilihan berlangsung. Bahagian terakhir menunjukkan taburan ketahanan terhadap antibiotik dalam satu generasi baru bakteria. Legenda ini menunjukkan tahap rintangan individu.